注射用更昔洛韋說明書

請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

【藥品名稱】

通用名：注射用更昔洛韋

商品名：麗生艾爾斯

英文名：Ganciclovir for Injection

漢語(yǔ)拼音： Zhusheyong Gengxiluowei

本品活性成份為更昔洛韋，化學(xué)名稱：9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)-鳥嘌呤。

其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

分子式： C9H13N5O4

分子量： 255.23

輔料為氫氧化鈉

【性狀】本品為白色疏松塊狀物或粉末。有引濕性。

【適應(yīng)癥】

本品僅用于：

1、 預(yù)防可能發(fā)生于有巨細(xì)胞病毒感染風(fēng)險(xiǎn)的器官移植受者的巨細(xì)胞病毒病。

2、 治療免疫功能缺陷患者(包括艾滋病患者)發(fā)生的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。

【規(guī)格】 0.25g(按C9H13N5O4計(jì))

【用法用量】

(一)對(duì)于腎功能正常者：

1、治療CMV視網(wǎng)膜炎的標(biāo)準(zhǔn)劑量：

1)初始劑量：5mg/kg，每12小時(shí)一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上，連用14-21天。

2)維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上;或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上。

2、預(yù)防器官移植受者的巨細(xì)胞病毒?。?/span>

1)初始劑量：5mg/kg，每12小時(shí)一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上，連用7-14天。

2)維持劑量： 5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上;或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上。

(二)特殊用藥指導(dǎo)

1、腎功能不全者：

對(duì)于腎功能不全患者，參照下表中更昔洛韋溶液推薦劑量和用藥間隔的調(diào)整：

肌酐清除率*

(ml/min) 初始計(jì)量

(mg/kg) 用藥間隔

(小時(shí)) 維持計(jì)量

(mg/kg) 用藥間隔

(小時(shí))

≥70 5.0 12 5.0 24

50-69 2.5 12 2.5 24

25-49 2.5 24 1.25 24

10-24 1.25 24 0.625 24

<10 1.25 每周3次，在

血液透析后 0.625 每周3次，在血液透析后

*肌酐清除率可根據(jù)以下給出的公式與血清肌酐相關(guān)聯(lián)

接受血液透析的患者劑量不可超過1.25mg/kg，每周3次，在血液透析后進(jìn)行。本品需在血液透析完成后短時(shí)間內(nèi)給藥，因?yàn)檠和肝隹蓽p少大約50%的血漿濃度。

(140-年齡[歲](體重[kg])

肌酐消除率(男性)= ------------------------------------------------

72(血清肌酐[mg/dl])

肌酐消除率(女性)=0.85×男性值

由于對(duì)腎功能不全病人推薦使用調(diào)整劑量，其血清肌酐或肌酐清除率水平應(yīng)密切監(jiān)控。

2、患者的監(jiān)測(cè)：由于接受更昔洛韋的患者發(fā)生粒細(xì)胞減少癥，貧血和血小板減少癥的頻率高(見不良事件)，建議經(jīng)常進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，特別是以前使用更昔洛韋或其他核苷類拮抗劑出現(xiàn)血細(xì)胞減少者，或治療開始時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1000個(gè)/μL者。對(duì)腎功能不全患者，需仔細(xì)依照血清肌酐或肌酐清除率調(diào)整劑量。(見劑量和用藥方法)

3、減量：腎功能不全患者需減低劑量。對(duì)于出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、貧血和/或血小板減少的患者考慮減量(見不良事件)。更昔洛韋不可用于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少(ANC小于500個(gè)/μL)或嚴(yán)重血小板減少(血小板小于2500個(gè)/μL)的患者。

本品的配制方法：首先根據(jù)體重確定使用劑量，用適量注射用水或氯化鈉注射液將之溶解，濃度達(dá)50mg/ml，再加入至氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、復(fù)方乳酸鈉注射液100ml靜脈滴注，滴注濃度不能超過10mg/ml。

注意：本品僅供靜脈滴注給藥，不可肌肉注射。本品使用時(shí)不可靜脈快速注射或靜脈推注，不可超過推薦劑量，不可超過推薦的滴注速率。

【不良反應(yīng)】

據(jù)資料介紹，接受靜脈注射更昔洛韋或口服更昔洛韋治療的病人不良反應(yīng)詳細(xì)情況如下：

1、AIDS患者

3個(gè)對(duì)照、隨機(jī)、Ⅲ期比較更昔洛韋注射制劑和口服制劑對(duì)CMV視網(wǎng)膜炎維持治療的臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。在這些試驗(yàn)中，有9%的患者由于不良事件提前終止了更昔洛韋注射劑和口服制劑的治療。在1項(xiàng)安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、Ⅲ期試驗(yàn)中，由于不良事件，并發(fā)疾病發(fā)生或惡化，或化驗(yàn)檢查異常而提前終止治療者在更昔洛韋口服制劑組為19.5%，安慰劑組為16%。這些對(duì)照臨床試驗(yàn)中的化驗(yàn)檢查和不良事件總結(jié)如下：

實(shí)驗(yàn)室檢查資料

在治療CMV視網(wǎng)膜炎和預(yù)防CMV病的臨床試驗(yàn)中化驗(yàn)檢查異常結(jié)果

治療CMV視網(wǎng)膜炎* 預(yù)防CMV病§

治療 口服制劑**

3000mg/日 注射制劑***

5mg/kg/日 口服制劑****

3000mg/日 安慰劑

個(gè)體數(shù)目 320 175 478 234

中性粒細(xì)胞減少癥

<500ANC/μl 18% 25% 10% 6%

500-<749 17% 14% 16% 7%

750-<1000 19% 26% 22% 16%

血紅蛋白降低

<6.5g/dl 2% 5% 1% <1%

6.5-<8.0 10% 16% 5% 3%

8.0-<9.5 25% 26% 15% 16%

最大血清肌酐

>/=2.5mg/dl 1% 2% 1% 2%

>/=1.5-<2.5 12% 14% 19% 11%

*各治療試驗(yàn)的集中數(shù)據(jù)，包括ICM1653，ICM 1774，AVI 034

**平均療程=91天，包括允許重新初始治療期

***平均療程=103天，包括允許重新初始治療期

§預(yù)防試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，ICM1654

****更昔洛韋平均療程：269天

安慰劑平均療程=240

不良事件：下表顯示了在3個(gè)接受更昔洛韋注射制劑和口服制劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)和一個(gè)使用更昔洛韋口服制劑與安慰劑對(duì)照預(yù)防CMV病的臨床試驗(yàn)中，報(bào)告率大于或等于5%的不良事件。

在3個(gè)比較更昔洛韋注射制劑和口服制劑對(duì)CMV視網(wǎng)膜炎維持治療的隨機(jī)試驗(yàn)和一個(gè)Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)比較更昔洛韋口服制劑與安慰劑預(yù)防CMV病的臨床試驗(yàn)中報(bào)告率>/=5%的不良事件

維持治療試驗(yàn) 預(yù)防試驗(yàn)

身體系統(tǒng) 不良事件 口服制劑

(n=326) 注射制劑(n=179) 注射制劑(n=478) 注射制劑(n=234)

全身反應(yīng) 發(fā)熱 38% 48% 35% 33%

感染 9% 13% 8% 4%

寒戰(zhàn) 7% 10% 7% 4%

膿毒血癥 4% 15% 3% 2%

消化系統(tǒng) 腹瀉 41% 44% 48% 42%

食欲減退 15% 14% 19% 16%

嘔吐 13% 13% 14% 11%

血液與淋巴

系統(tǒng) 白細(xì)胞減少 29% 41% 17% 9%

貧血 19% 25% 9% 7%

血小板減少 6% 6% 3% 1%

神經(jīng)系統(tǒng) 神經(jīng)病變 8% 9% 21% 15%

其他 出汗 11% 12% 14% 12%

瘙癢癥 6% 5% 10% 9%

與導(dǎo)管相關(guān)反應(yīng)* 總導(dǎo)管事件 6% 22% - -

導(dǎo)管感染 4% 9% - -

導(dǎo)管膿毒血癥 1% 8% - -

*這些事件中，一部分也可出現(xiàn)在身體其他系統(tǒng)

以下事件在試驗(yàn)中出現(xiàn)頻率高，但其在安慰劑治療的個(gè)體發(fā)生率相同或更高：腹痛、惡心、腹脹、肺炎、感覺異常、皮疹。

視網(wǎng)膜剝離：視網(wǎng)膜剝離在CMV視網(wǎng)膜炎個(gè)體接受更昔洛韋治療前和初始治療后均有發(fā)生。與更昔洛韋治療關(guān)系尚未知。視網(wǎng)膜剝離發(fā)生在11%的更昔洛韋靜脈治療的患者及8%更昔洛韋口服治療的患者。CMV視網(wǎng)膜炎患者應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行眼科檢查，以監(jiān)測(cè)患者視網(wǎng)膜的狀況并發(fā)現(xiàn)任何其他視網(wǎng)膜病變。

3、 器官移植受體：

有3個(gè)更昔洛韋注射制劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)和1個(gè)更昔洛韋口服制劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)

價(jià)其在器官移植受體預(yù)防CMV病。這些研究中的化驗(yàn)檢查和不良事件報(bào)道總結(jié)如下：

實(shí)驗(yàn)室檢查：下表顯示觀察到的粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞減少)和血小板減少癥的發(fā)生率：

對(duì)照試驗(yàn)一器官移植受體

注射制劑 口服制劑

心臟異位移植* 骨髓異位移植** 肝異位移植***

注射制劑

(n=76) 安慰劑

(n=73) 注射制劑

(n=57) 安慰劑

(n=55) 注射制劑

(n=150) 安慰劑

(n=154)

中性粒細(xì)胞減少癥

最小ANC<500μl 4% 3% 12% 6% 3% 1%

最小ANC

500-1000/μl 3% 8% 29% 17% 3% 2%

總ANC</ =1000/μl 7% 11% 41% 23% 6% 3%

血小板減少癥

血小板計(jì)數(shù)

<25，000/μl 3% 1% 32% 28% 0% 3%

血小板計(jì)數(shù)

25，000-50，000/μl 5% 3% 25% 37% 5% 3%

總血小板

</ =50，000/μl 8% 4% 57% 65% 5% 6%

*試驗(yàn) ICM496。平均療程=28天

** 試驗(yàn)ICM1570和ICM1689。平均療程=45天

***試驗(yàn)GAN040。更昔洛韋平均療程=82天

下表是這些對(duì)照臨床試驗(yàn)中血清肌酐升高的發(fā)生率：

對(duì)照試驗(yàn)-器官移植受體

注射制劑 口服制劑

異位心臟移植 異位骨髓移植 異位骨髓移植 異位肝移植

ICM1496 ICM1570 ICM1689 試驗(yàn)040

最大血清肌酐水平 注射制劑

(n=76) 安慰劑

(n=73) 注射制劑

(n=20) 安慰劑

(n=20) 注射制劑

(n=37) 安慰劑

(n=35) 注射制劑

(n=150) 安慰劑

(n)

血清肌酐>/=2.5mg/dL 18% 4% 20% 0% 0% 0% 16%

血清肌酐>

/=1.5-<2.5mg/dL 58% 69% 50% 35% 43% 44% 39%

在4個(gè)試驗(yàn)中的3個(gè)，患者接受更昔洛韋注射制劑或口服制劑比安慰劑組出現(xiàn)血清肌酐水平的升高。這些試驗(yàn)中的大多數(shù)患者同時(shí)接受環(huán)孢素治療。對(duì)腎功能損害的機(jī)制尚不清楚。

但是，在更昔洛韋注射制劑或口服制劑治療中密切監(jiān)測(cè)腎功能是必要的，特別是那些同時(shí)接受可能引起腎毒性藥物的患者。

3、 一般反應(yīng)：

在對(duì)AIDS或器官移植受體的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，考慮“很可能”或“可能”與更昔洛韋注射制劑或口服制劑有關(guān)的其他不良事件如下：

全身反應(yīng)：腹部增大，衰弱，胸痛，水腫，注射部位炎癥，不適，疼痛

消化系統(tǒng)：肝功能異常，潰瘍性胃炎，便泌，消化不良、打嗝

血液和淋巴系統(tǒng)：全血細(xì)胞減少

呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加，呼吸困難

神經(jīng)系統(tǒng)：夢(mèng)境異常，焦慮，神志錯(cuò)亂，抑郁，眩暈，口干，失眠，嗜睡，思維異常，震顫

皮膚和附屬器：脫發(fā)，皮膚干燥

特殊感覺：視覺異常，味覺倒錯(cuò)，耳鳴，玻璃體病變

代謝和營(yíng)養(yǎng)異常：肌酐增加，ALT增加，AST增加，體重減輕

心血管系統(tǒng)：高血壓，靜脈炎，血管張力下降

泌尿生殖系統(tǒng)：肌酐清除率降低，腎衰，腎功能異常，尿頻

骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛，腿抽筋，肌痛，肌無力

接受更昔洛韋的患者出現(xiàn)以下不良事件可能是致命的：胃腸穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和膿毒血癥。

4、 更昔洛韋注射制劑或口服制劑上市后臨床應(yīng)用中報(bào)道的不良事件：

以下事件是以該藥品批準(zhǔn)后使用中確定的。由于它們是來自未知樣本的人群的自發(fā)報(bào)告，因此無法預(yù)計(jì)其發(fā)生率。

酸中毒，過敏反應(yīng)，關(guān)節(jié)炎，支氣管痙攣，心搏停止，心臟傳導(dǎo)異常，白內(nèi)障，膽石癥，膽汁郁積，先天異常，眼干，感覺遲鈍，言語(yǔ)障礙，甘油三脂水平增高，腦病，剝脫性皮炎，錐體外系反應(yīng)，面癱，幻覺，溶血性貧血，溶血性尿毒癥，肝衰竭，肝炎，高血鈣，低血鈉，血清ADH異常，不育，腸道潰瘍，顱內(nèi)高壓，易怒，記憶喪失，嗅覺喪失，骨髓病，動(dòng)眼神經(jīng)麻痹，外周組織缺血，肺纖維化，腎小管病變，橫紋肌溶解，Stevens-Johnson綜合征，卒中，睪丸發(fā)育不良，尖端扭轉(zhuǎn)(Torsades de Pointes)，脈管炎，室性心動(dòng)過速。

【禁忌】

對(duì)更昔洛韋或阿昔洛韋過敏者禁用。

【注意事項(xiàng)】

1、 患者須知：

所有患者被告知更昔洛韋的主要毒性為粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞減少癥)，貧血和血

小板減少癥，并易引起出血和感染，必要時(shí)需進(jìn)行劑量調(diào)整，包括停藥。應(yīng)強(qiáng)調(diào)在治療中密切接受血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查的重要性。需通知患者更昔洛韋與測(cè)定血清肌酐水平有關(guān)。

應(yīng)警告患者更昔洛韋在動(dòng)物引起精子生成減少并可能對(duì)人類造成生殖力損害。

應(yīng)警告可能妊娠的女性更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠使用。建議可能妊娠的女性在使用本品治療時(shí)需采取有效的避孕措施。建議男性在本品治療期間和治療后至少90天應(yīng)避孕。

應(yīng)警告患者更昔洛韋在動(dòng)物可以引起腫瘤。雖然沒有對(duì)人類進(jìn)行相關(guān)研究的資料，更昔洛韋應(yīng)被認(rèn)為是一種潛在的致癌物。

所有HIV陽(yáng)性患者：這些患者可能正在接受齊多夫定(Zidovudine)治療。需警告患者同時(shí)使用更昔洛韋和齊多夫定在一些患者不耐受，可能引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞減少癥)。AIDS患者可能正在接受去羥肌苷(Didanosine)治療。需警告患者同時(shí)使用更昔洛韋和去羥肌苷可能引起血清去羥肌苷濃度顯著提高。

HIV陽(yáng)性伴CMV視網(wǎng)膜炎患者：更昔洛韋不是CMV視網(wǎng)膜炎的治愈藥物，免疫損傷的患者在治療中和治療后可能持續(xù)經(jīng)歷視網(wǎng)膜炎的發(fā)展過程。需建議患者在接受更昔洛韋治療期間最少4至6周進(jìn)行1次眼科隨訪檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪。

器官移植受體：應(yīng)警告器官移植受體，在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，接受本品的器官移植受體腎損害的發(fā)生率高，特別是合并使用腎毒性藥物者，如環(huán)孢素和兩性霉素B。雖然此毒性反應(yīng)的特異性機(jī)制尚未確定，且大多數(shù)病例為可逆反應(yīng)，但在同一試驗(yàn)中接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發(fā)生率高，提示本品起重要作用。

2、 實(shí)驗(yàn)室檢查

由于接受本品的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥的頻率高，推薦定期

進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)檢查。特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類拮抗劑出現(xiàn)白細(xì)胞減少或在治療開始時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000個(gè)/μl者，應(yīng)每天進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在500 個(gè)/μl以下或血小板計(jì)數(shù)在2500個(gè) /μl以下時(shí)應(yīng)當(dāng)暫停用藥。直至中性粒細(xì)胞增至750個(gè) /μl以上時(shí)方可重新給藥。

在評(píng)價(jià)更昔洛韋的臨床試驗(yàn)中均可觀察到血清肌酐水平增加。在腎功能不全患者需密切監(jiān)測(cè)血清肌酐和肌酐清除率以進(jìn)行必要的劑量調(diào)整。

3、更昔洛韋不能治愈巨細(xì)胞病毒感染，因此用于艾滋病患者合并巨細(xì)胞病毒感染時(shí)往往需長(zhǎng)期維持用藥，防止復(fù)發(fā)。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

更昔洛韋在人類用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。沒有對(duì)妊娠婦女的足夠的、良好對(duì)照研究。故僅在充分顯示治療益處超過對(duì)胎兒的潛在危害的情況下，方可在妊娠期使用本品。

對(duì)更昔洛韋是否分泌入人類乳汁的情況未知。由于許多藥物可分泌入人乳，且更昔洛韋治療可引起動(dòng)物致癌和致畸效果，考慮更昔洛韋對(duì)乳兒可能有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期必須接受本品，則應(yīng)在治療期停止授乳。使用最后一劑本品后至哺乳前最少的安全間隔尚未知。

【兒童用藥】

本品對(duì)兒科患者的療效和安全性尚未確定，由于潛在長(zhǎng)期的致癌性和生殖毒性，故在兒科人群使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。僅在仔細(xì)評(píng)價(jià)且認(rèn)為潛在的獲益超過風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可給兒科患者用藥。

接受本品治療的所報(bào)道的兒童不良事件與成人報(bào)道的事件相似。粒細(xì)胞減少癥(17%)和血小板減少癥(10%)是最常報(bào)道的不良事件。

【老年患者用藥】

本品在老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)資料尚未確立。由于老年個(gè)體通常腎小球?yàn)V過率低，故在本品治療前和治療中應(yīng)特別注意評(píng)價(jià)腎功能。

對(duì)本品的臨床研究中未包括足夠的65歲或以上患者，不能確定他們的反應(yīng)是否與年輕個(gè)體不同。其他的臨床實(shí)踐亦沒有確定老年患者和年輕患者反應(yīng)差異。一般來說，由于老年患者肝、腎或心臟功能降低，以及合并其他疾病或藥物治療，所以對(duì)老年患者選擇劑量時(shí)應(yīng)特別小心，通常從劑量范圍的最低點(diǎn)開始。

【藥物相互作用】

去羥肌苷：在更昔洛韋口服制劑用藥前2小時(shí)或同時(shí)服用去羥肌苷，穩(wěn)態(tài)去羥肌苷

AUC 0-12將增加111±114%(范圍：10%至493%)(n=12)。更昔洛韋口服前2小時(shí)服用去羥肌苷，更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)AUC下降21±17%(范圍：-44%至5%)，但兩藥同時(shí)使用時(shí)更昔洛韋的AUC不受影響(n=12)。兩種藥物腎清除率均沒有顯著改變。

當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)更昔洛韋靜脈初始劑量(5mg/kg靜脈滴注維持1小時(shí)，每12小時(shí)1次)與去羥肌苷200mg口服，每12小時(shí)1次聯(lián)合使用，穩(wěn)態(tài)去羥肌苷AUC 0-12增加70±40%(范圍：3%至121%，n=11)，Cmax增加49±48%(范圍：-28%至125%)。在另一試驗(yàn)中，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)更昔洛韋靜脈維持量(5mg/kg靜脈滴注維持1小時(shí)，每24小時(shí)1次)與去羥肌苷200mg口服，每12小時(shí)1次聯(lián)合使用，在去羥肌苷的第一個(gè)劑量間隔，去羥肌苷AUC 0-12增加50±26%(范圍：22%至100%，n=11)，Cmax增加36±36%(范圍：-27%至94%)。在不與更昔洛韋聯(lián)合使用時(shí)的劑量間隔內(nèi)，去羥肌苷的血漿濃度(AUC 12-24)不變。更昔洛韋的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不受去羥肌苷的影響。各試驗(yàn)中兩藥的腎清除率均無顯著改變。

齊多夫定：當(dāng)更昔洛韋口服制劑劑量為1000mg每8小時(shí)1次，合并齊多夫定100mg每4小時(shí)1次時(shí)，平均穩(wěn)態(tài)更昔洛韋AUC 0-8下降17±25%(范圍：-52%至23%)(n=12)。更昔洛韋存在時(shí)，齊多夫定穩(wěn)態(tài)AUC 0-4，增加19±27%(范圍：-11%至74%)。

由于齊多夫定和更昔洛韋均有可能引起中性粒細(xì)胞減少和貧血，一些患者可能不能耐受兩種藥物在全量聯(lián)合使用。

丙磺舒：當(dāng)更昔洛韋口服制劑劑量1000mg每8小時(shí)1次，合并丙磺舒500mg，每6小時(shí)1次時(shí)，平均穩(wěn)態(tài)更昔洛韋AUC 0-8增加53±91%(范圍：-14%至299%)(n=10)。更昔洛韋腎清除率降低22±20%(范圍：-54%至-4%)，這種相互作用與競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌有關(guān)。

亞胺培南一西司他丁(Imipenem-cilastatin):同時(shí)接受更昔洛韋和亞胺培南一西司他丁的患者有出現(xiàn)無顯著特點(diǎn)的癲癇發(fā)作的報(bào)道，故除非潛在獲益超過風(fēng)險(xiǎn)，這些藥物不可同時(shí)作用。

其他藥物：抑制快速分裂細(xì)胞群，如骨髓，精原細(xì)胞和皮膚生發(fā)層和胃腸道粘膜細(xì)胞復(fù)制的藥物與更昔洛韋合并使用均可增加毒性。因此，此類藥物如氨苯砜，戊烷脒，5-氟胞嘧啶 ，長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿，阿霉素，兩性霉素B，甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲基異噁唑復(fù)合物或其他核苷拮抗劑僅可在潛在獲益超過風(fēng)險(xiǎn)時(shí)與更昔洛韋同時(shí)使用。

沒有更昔洛韋與器官移植受體常用藥物相互作用的正式研究。更昔洛韋與環(huán)孢素或兩性霉素B等已知潛在腎毒性的藥物同時(shí)使用可增加血清肌酐的水平。在一項(xiàng)回顧性分析中，91例異位肝移植患者接受更昔洛韋(5mg/kg靜脈滴注維持1小時(shí)，每12小時(shí)1次)和口服環(huán)孢霉素(治療劑量)，沒有觀察到對(duì)環(huán)孢霉素全血濃度的影響。

【藥物過量】

靜脈注射本品過量可致包括不可逆轉(zhuǎn)的各類血小板減少癥，持續(xù)性骨髓抑制，可逆性中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞減少癥，肝、腎功能損害和癲癇。對(duì)于用藥過量患者，透析能降低藥物血漿濃度。

【藥理毒理】

藥理作用

本品為一種2’-脫氧鳥嘌呤核苷酸的類似物，可抑制皰疹病毒的復(fù)制。其作用機(jī)理是：更昔洛韋首先被巨細(xì)胞病毒(CMV)編碼(UL97基因)的蛋白激酶同系物磷酸化成單磷酸鹽，再通過細(xì)胞激酶進(jìn)一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)，三磷酸鹽的量比非感染細(xì)胞中的量高100倍，提示本品在感染的細(xì)胞中可優(yōu)先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)持續(xù)數(shù)天。更昔洛韋的三磷酸鹽能通過以下方式抑制病毒的DNA合成:1)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒DNA聚合酶;2)摻入病毒及宿主細(xì)胞的DNA內(nèi)，從而導(dǎo)致病毒DNA延長(zhǎng)的終止。更昔洛韋對(duì)病毒DNA聚合酶作用較對(duì)宿主聚合酶強(qiáng)。

臨床已證實(shí)，本品對(duì)巨細(xì)胞病毒(CMV)和單純皰疹病毒(HSV)所致的感染有效。

毒理作用：

遺傳毒性：更昔洛韋濃度分別為50-500g/ml和250-2000g/ml時(shí)，體外可增加小鼠淋巴瘤的突變和人淋巴細(xì)胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗(yàn)中，更昔洛韋在150和500mg/kg(iv)(以AUC計(jì)算相當(dāng)于人暴露量的2.8至10倍)時(shí)，有致裂變作用，但在50mg/kg(以AUC計(jì)算，與人用藥劑量相當(dāng))時(shí)無此作用。Ames沙門氏菌試驗(yàn)表明，更昔洛韋在500至5000g/ml的濃度下，無致突變作用。

生殖毒性：雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋90mg/kg/日(以AUC計(jì)算，約相當(dāng)于人給藥劑量為5mg/kg平均暴露水平的1.7倍)，可引起交配行為減少，生育力降低，并增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品劑量范圍為0.2-10mg/kg時(shí)，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。不同種屬動(dòng)物顯示毒性反應(yīng)的最低劑量下的AUC范圍為推薦人靜脈劑量下AUC的0.03-0.1倍。

更昔洛韋靜脈給藥，對(duì)家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性，并對(duì)家兔有致畸作用。在給藥劑量分別為60mg/kg/日和108mg/kg/日(相當(dāng)于人的2倍AUC)下，至少85%的家兔和小鼠出現(xiàn)胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括：胚胎生長(zhǎng)遲緩，胚胎死亡，致畸和/或母體毒性。致畸作用包括：上顎裂，無眼畸形/小眼畸形，器官發(fā)育不全(腎和胰腺)，腦積水和短頜。在小鼠，可觀察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡。

雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日靜脈給予90mg/kg，可引起達(dá)1月齡的雄性動(dòng)物后代睪丸和精囊發(fā)育不全，以及胃的非腺體區(qū)病理改變。以AUC計(jì)算，小鼠的暴露劑量約相當(dāng)于人AUC的1.7倍。

致癌作用：小鼠經(jīng)口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時(shí)，有致癌作用(以AUC計(jì)算，分別相當(dāng)于人靜脈給予推薦劑量5mg/kg/日的0.1和1.4倍)。當(dāng)劑量為1000mg/kg/日時(shí)，顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃(非腺性粘膜)、雌性小鼠生殖組織(卵巢，子宮，乳腺，陰蒂腺和陰道)及肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)劑量為20mg/kg/日時(shí)，輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)小鼠服用更昔洛韋劑量為1mg/kg/日(以AUC計(jì)算，相當(dāng)于人用劑量的0.01倍)時(shí)，未觀察到致癌作用。除了肝臟的組織細(xì)胞肉瘤，更昔洛韋引起的腫瘤一般為上皮或血管源性，雖然小鼠的包皮腺、陰蒂腺、前胃和副淚腺在人類沒有相應(yīng)的組織部位，但應(yīng)考慮更昔洛韋對(duì)人體潛在的致癌作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】根據(jù)國(guó)外資料介紹：

吸收：在饑餓狀態(tài)下口服更昔洛韋的絕對(duì)生物利用度大約為5%(n=6)，進(jìn)食后為6%至9%(n=32)。當(dāng)進(jìn)餐時(shí)口服更昔洛韋劑量3g/日(500mg每3小時(shí)一次，每日6次和1000mg每日3次)，用24小時(shí)血清濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)和最大血清濃度(Cmax)測(cè)定穩(wěn)定狀態(tài)吸收程度，兩種方法得到的結(jié)果相似，分別為AUC0-2415.9±4.2(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)和15.4±4.3μg•h/ml，Cmax1.02±0.24和1.18±0.36μg/ml(n=6))。

在靜脈滴注5mg/kg更昔洛韋1小時(shí)末，總AUC范圍在22.1±3.2(n=16)和26.8±6.1μg•h/ml之間，Cmax范圍在8.27±1.02(n=16)和9.0±1.4μg/ml(n=16)。

食物效應(yīng)：20例HIV陽(yáng)性個(gè)體每8小時(shí)服用劑量為1000mg的更昔洛韋口服制劑和含有602千卡熱量和46.5%脂肪的食物，穩(wěn)態(tài)AUC提高22±22%(范圍-6%至68%)，且血清峰濃度時(shí)間(Tmax)顯著延長(zhǎng)，從1.8±0.8增加至3.0±0.6小時(shí)，Cmax增加(0.85±0.25至0.96±0.27μg/ml)(n=20)。

分布：靜脈給藥后，更昔洛韋穩(wěn)態(tài)分布容積為0.74±0.15L/kg(n=98)。對(duì)更昔洛韋口服制劑，未觀察到AUC和用藥者體重(范圍：55至128kg)之間的相關(guān)性，不需根據(jù)體重確定口服劑量。在3例每8小時(shí)或每12小時(shí)接受更昔洛韋2.5mg/kg靜脈滴注的患者在用藥后0.25至5.67小時(shí)測(cè)得腦脊液濃度范圍從0.31至0.68μg/ml，代表相應(yīng)血漿濃度的24%至70%。在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下，血漿蛋白結(jié)合率為1%至2%。

代謝：?jiǎn)未慰诜?4C標(biāo)記的更昔洛韋1000mg，86±3%的服用量經(jīng)糞便排泄，5±1%經(jīng)尿液排泄(n=4)。尿液和糞便內(nèi)得到的代謝產(chǎn)物的放射性不超過1%至2%。

消除：當(dāng)靜脈用藥時(shí)，劑量范圍在1.6至5.0mg/kg內(nèi)，更昔洛韋呈線性藥代動(dòng)力學(xué)變化，口服時(shí)，至日總劑量4g/日呈線性動(dòng)力學(xué)。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過腎小球?yàn)V過和主動(dòng)的腎小管分泌以原型藥物經(jīng)腎臟排泄。在腎功能正常的患者，靜脈給予更昔洛韋91.3±5.0%(n=4)以未代謝原形出現(xiàn)在尿液中。靜脈給予更昔洛韋全身清除率為3.52±0.80ml/min/kg(n=98)，而腎臟清除率為3.20±0.8ml/min/kg(n=47)，為全身清除率的91±11%(n=47)?？诜袈屙f后，在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)?？诜竽I臟消除率為3.1±1.2 ml/min/kg(n=22)。靜脈給藥后半衰期為3.5±0.9小時(shí)(n=98)，口服給藥后為4.8±0.9小時(shí)(n=39)。

特殊人群：

腎臟損害：10例免疫損傷伴腎損害的患者靜脈給予更昔洛韋注射制劑，劑量范圍在1.25至5.0mg/kg，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。

預(yù)計(jì)肌酐清除率

(ml/min) n 劑量 清除率(ml/min)

均值±標(biāo)準(zhǔn)差 半衰期(小時(shí))

均值±標(biāo)準(zhǔn)差

50-79 4 3.2-5mg/kg 128±63 4.6±1.4

25-49 3 3-5mg/kg 57±8 4.4±0.4

25 2 1.25-5 mg/kg 30±13 10.7±5.7

44例實(shí)體器官移值受體或HIV陽(yáng)性患者接受更昔洛韋口服制劑治療后，評(píng)價(jià)更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。隨著腎功能下降(按肌酐清除率表達(dá))，出現(xiàn)明顯的口服更昔洛韋清除率降低和AUC0-24h增加。根據(jù)這些結(jié)果，有必要對(duì)腎功能不全患者調(diào)整更昔洛韋的劑量。

在靜脈或口服給藥后，血液透析均將更昔洛韋的血漿濃度降低50%。

種族和性別：研究藥物對(duì)不同種族和性別的效果，受試個(gè)體接受1000mg，每8小時(shí)一次的治療方案。雖然黑種人(16%)和西班牙裔(20%)患者數(shù)量少，但顯示與白種人相比，這些亞群穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC0-8呈較低的趨勢(shì)。由于女性患者(12%)數(shù)量少，無法對(duì)性別差異做出肯定結(jié)論;但是，未觀察到男性和女性之間的差異。

兒童：對(duì)27例年齡在2至49天的新生兒進(jìn)行更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。靜脈給藥劑量為4mg/kg(n=14)或6 mg/kg(n=13)，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為Cmax5.5±1.6和7.0±1.6μg/ml，全身清除率3.14±1.75和3.56±1.27 ml/min/kg，t1/2在兩種情況均為2.4小時(shí)(調(diào)和均值)。

另對(duì)10例年齡在9個(gè)月到12歲的兒科患者進(jìn)行更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。在單次和多次(每12小時(shí))靜脈給藥(5mg/kg)后，更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)相同。穩(wěn)態(tài)分布容積為0.64±0.22L/kg，Cmax為7.9±3.9μg/ml，全身清除率為4.7±2.2 ml/min/kg， t1/2為2.4±0.7小時(shí)。在兒科患者，更昔洛韋靜脈給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與在成人觀察到的情況相似。

老人：目前尚無年齡大于65歲的成人的藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。

【貯藏】遮光，密閉保存。

【包裝】低硼硅玻璃管制注射劑瓶, 10瓶/盒

【有效期】24個(gè)月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】《中國(guó)藥典》2015年版二部

【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20046369

【上市許可執(zhí)有人】

持有人名稱：湖南五洲通藥業(yè)股份有限公司

執(zhí)有人地址：湖南省湘潭天易經(jīng)開區(qū)碧泉潭路219號(hào)

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：湖南五洲通藥業(yè)股份有限公司